Amyotrophe Lateralsklerose (ALS): Was sind die ersten Symptome und Ursachen?

Die Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ist eine neurodegenerative Erkrankung, deren Hauptmerkmal der Verlust von Nervenzellen ist. Sie gehört zu einer größeren Gruppe von Krankheiten, die als Motoneuronenkrankheiten (MND) bezeichnet werden.

Amyotrophe Lateralsklerose - ALS

Neben der ALS und ihren verschiedenen Varianten gehören auch die folgenden Krankheiten zu dieser Gruppe:

• Spinale Muskelatrophien (SMA)
• Bulbospinale Muskelatrophie (BSMA)
• Post-Polio-Syndrom

Betroffen sind vor allem Motoneuronen in den Vorderhörnern des Rückenmarks und im Hirnstamm.

Motoneuronen sind große Nervenzellen im Rückenmark, die über eine Nervenbahn vom Gehirn, insbesondere von der Großhirnrinde, erreicht werden. Am Motoneuron beginnt die sogenannte motorische Einheit.

Die motorische Einheit besteht aus einem Motoneuron und einer einzelnen Muskelfaser, die es innerviert.
Zwischen dem Nerv und dem Muskel wird eine Verbindung hergestellt - eine Synapse.
Diese Synapse wird als neuromuskuläre Scheibe bezeichnet.
Alle diese Komponenten sind notwendig, um jede Bewegung auszuführen, die wir machen.

Die Nervenzellen (Neuronen) der kortikospinalen Bahn und die Neuronen der pyramidalen Bahn (beide Nervenbahnen sind für die Steuerung der Bewegung - die motorische Kontrolle - verantwortlich) sind ebenfalls von der Degeneration betroffen.

Nur die motorischen Neuronen des Orbicularis oculi und der Schließmuskeln (die für die Auslösung des Urinierens und der Stuhlentleerung zuständig sind) bleiben verschont.

ALS ist keine häufige Krankheit.

Sie tritt in etwa 5 Fällen pro 100.000 Einwohner pro Jahr auf. Sie wird häufiger bei Männern als bei Frauen diagnostiziert. Der Höhepunkt der Inzidenz liegt im späteren Lebensalter, im 6. bis 7. Lebensjahrzehnt. Ein wesentlich früherer Ausbruch ist jedoch nicht ungewöhnlich. 5 % der Patienten mit neu diagnostizierter ALS sind unter 30 Jahre alt.

Interessanterweise...

Die Amyotrophe Lateralsklerose ist die häufigste degenerative Motoneuronenerkrankung.

Sie ist durch einige bekannte Persönlichkeiten bekannt geworden, zuletzt durch Stephen Hawking, den am längsten lebenden ALS-Patienten, der im März 2018 im Alter von 76 Jahren starb.

Die Krankheit ist jedoch auch unter anderen Namen bekannt, etwa als Lou-Gehrig-Krankheit.

Dieser Name wurde nach dem berühmten Baseballspieler Lou Gehrig vergeben, der seit 1923 für die New York Yankees Baseball spielte. Im Alter von 36 Jahren zog er sich aufgrund seiner ALS-bedingten Gesundheitsprobleme zurück. Zwei Jahre später forderte die Krankheit sein Leben.

Fast 100 Jahre bevor Gehrig ein Baseballfeld betrat, wurde die Krankheit jedoch erstmals von dem französischen Neurologen und Anatomen Jean-Martin Charcot beschrieben.

Aus diesem Grund wird ALS in einigen, vor allem in der europäischen Literatur auch als Charcot-Krankheit bezeichnet.

Dieser französische Arzt wird zu Recht als der "Vater der modernen Neurologie" bezeichnet.

Er beschrieb zahlreiche neurologische Krankheiten, darunter Multiple Sklerose, die Parkinsonsche Krankheit und seine Arbeiten über Hypnose und Hysterie. Mehr als 15 neurologische Krankheiten sind mit seinem Namen verbunden.

Die ALS wird in zwei Grundformen unterteilt, die sporadische und die familiäre Form. Die sporadische Form ist wesentlich häufiger und macht 90-95 % aller diagnostizierten ALS aus.

Die familiäre Form manifestiert sich im Durchschnitt 10 Jahre früher als die sporadische Form, und zum Zeitpunkt der Manifestation ist bereits mehr als die Hälfte der Motoneuronen verloren gegangen.

In beiden Fällen spielen die Gene eine wichtige Rolle.

Bislang wurden etwa 20 Gene mit zahlreichen genetischen Mutationen beschrieben, die für den Ausbruch der ALS verantwortlich sind.

Die wichtigsten Mutationen befinden sich in drei Genen, nämlich SOD1, TDP-43 und FUS.

Ein gemeinsames Merkmal mit anderen neurodegenerativen Erkrankungen ist die Anhäufung von Proteinpartikeln in Neuronen und in den Hirnglia (Zellen, die Nervenzellen im Gehirn ernähren und schützen und an der Übertragung und Wiederaufnahme von Neurotransmittern beteiligt sind).

Da die Motoneuronen die größten Zellen des Nervensystems sind, haben sie den höchsten Proteinbedarf und ihr relativer Überschuss führt zu einer schnelleren Degeneration.

Eine Mutation im SOD1-Gen beispielsweise führt zur Bildung eines nicht funktionsfähigen Proteins, das sich in der Zelle anreichert. Solche überschüssigen Partikel in der Zelle schränken ihre normalen Lebensprozesse und Funktionen ein und machen sie unfähig, oxidativen Stress zu bekämpfen. Das beschleunigt ihr vorzeitiges Ableben.

Eine weitere Ursache der ALS ist die Substanz Glutamat und ihre Toxizität für die Nervenzellen.

Glutamat ist das Hauptmolekül, das am Transfer von Kaliumionen zwischen dem Blut und dem Hirngewebe beteiligt ist und somit eine wichtige Rolle bei der Übertragung von Nervenerregungen zwischen den Zellen spielt, wodurch Informationen im gesamten Nervensystem weitergegeben werden.

Durch diese Moleküle (Neurotransmitter genannt) kann das Gehirn der Hand "sagen", dass sie sich selbst aufheben soll.

Bei einer Störung des Stoffwechsels, des Transports oder der Speicherung von Glutamat kommt es zu einer Anhäufung in der Umgebung der Zellen. In dieser erhöhten Konzentration hat Glutamat eine toxische Wirkung auf die Neuronen.

Seine toxische Wirkung besteht in einer anhaltenden Aktivierung seiner Rezeptoren auf der Nervenzelle. Die Zelle gerät in einen Zustand der Depolarisation, in dem sie weiterhin Kalzium in ihr Inneres freisetzt. Hohe Konzentrationen von Kalzium in der Zelle sind ebenfalls toxisch.

Neben anderen Störungen der zellulären Lebensfunktionen kommt es zur Anhäufung freier Radikale und zum Zelltod.

Weitere Ursachen sind:

• Strukturanomalien in den Mitochondrien (den Organellen, durch die die Zelle atmet)
• Funktionsstörungen der Neurofilamente (die Bausteine der Nerven)
• Störungen in der Funktion der Ionenpumpen (insbesondere des Natrium-Kalium-Austauschers)
• Beeinträchtigung des Transports zwischen den Nerven, insbesondere durch ihre langen Fortsätze - die Axone
• Wirkung von pro-inflammatorischen Zytokinen und anderen

Auch Umweltfaktoren können eine wichtige Rolle bei der Auslösung des Neuronentods spielen, doch sind noch keine Risikofaktoren eindeutig identifiziert worden.

Die bisher bekannten groß angelegten Studien haben den Einfluss von externen Toxinen, wiederholten Kopftraumata, übermäßigem körperlichen Stress oder Rauchen auf die Entwicklung der ALS nicht bestätigt.

Die Krankheit äußert sich hauptsächlich durch eine fortschreitende Muskelschwäche mit der Entwicklung einer Parese.

Die Parese (Lähmung) kann zweierlei Art sein, nämlich eine schlaffe Parese oder eine spastische Parese.

Die Unterscheidung erfolgt danach, ob die Parese durch eine Schädigung im zentralen Nervensystem (d. h. im Gehirn oder im Rückenmark) oder in der Peripherie (im Nerv, der vom Rückenmark zum Muskel verläuft) verursacht wird.

Liegt die Störung im ZNS vor, kommt es zu einer zentralen Lähmung, der so genannten spastischen Parese, die durch Muskelsteifigkeit, Muskelschwund, hohe Sehnen-Muskel-Reflexe und positive irritative Pyramidenphänomene gekennzeichnet ist.

Wenn ein Nerv in der Peripherie betroffen ist, treten ebenfalls Muskelschwäche und -atrophie auf, aber die Gliedmaßen sind schlaff (wie ein Lappen), die Reflexe sind nicht wahrnehmbar, und es sind zahlreiche feine Muskelzuckungen (Faszikulationen) sichtbar.

Bei der ALS tritt eine gemischte Parese (Lähmung) auf, da meist die zentralen und peripheren Motoneuronen betroffen sind.

Ein weiteres häufiges Symptom sind schmerzhafte Muskelkrämpfe, die vor allem die Muskeln der Gliedmaßen betreffen.

Sie unterscheiden sich von normalen Krämpfen bei Gesunden durch ihre Lokalisation: Bei Gesunden treten Krämpfe z. B. in den Waden auf, wenn sie sich anstrengen.

ALS-Krämpfe sind an untypischen Stellen lokalisiert, z. B. in den Oberschenkeln, im Bauch, im Nacken und in der Zunge.

Die Muskelschwäche selbst kann den Krämpfen um mehrere Jahre vorausgehen.

Bei einigen Patienten treten Symptome des so genannten bulbären Syndroms auf, das durch Sprachstörungen (Dysarthrie), Lähmung der Gaumenbögen, die sich zurückbilden und die Stimme nasal werden lassen (Nasolalie), Schwäche der Kaumuskeln, Atrophie der Zunge und Faszikulationen auf der Zunge gekennzeichnet ist.

Später entwickelt sich die so genannte Sialorrhoe, d. h. das Ausfließen von Speichel aufgrund der Unfähigkeit zu schlucken. Aufgrund dieser Schwierigkeiten ist es schwierig, Nahrung aufzunehmen. Daher entwickeln die Patienten eine Unter- und Mangelernährung. Im weiteren Verlauf verschlechtert sich die Prognose der Patienten.

Betroffene mit reinem Bulbärsyndrom überleben im Durchschnitt 3-4 Jahre.

Ein kleiner Prozentsatz der ALS-Fälle äußert sich zunächst als Atemschwäche.

Es kommt zu Hypoventilation und Hyperkapnie (hohe_{CO2-Konzentration} im Blut), zunächst vor allem im Schlaf. Die Patienten wachen mit Kopfschmerzen auf, leiden tagsüber unter Müdigkeit und Nervosität.

Im Endstadium kommt es zum Atemstillstand, an dem ALS-Patienten sterben.

Kognitive Beeinträchtigungen und psychologische oder emotionale Probleme sind ebenfalls Teil des reichhaltigen Krankheitsbildes.

Dabei handelt es sich hauptsächlich um Begleitprobleme:

• Frontotemporale Demenz
• Depression
• emotionale Instabilität
• Müdigkeit
• Schlafstörungen
• Verstopfung
• chronische Schmerzen

Heutzutage hat sich die Sichtweise auf die ALS weiterentwickelt: Sie wird heute eher als ein Syndrom bezeichnet, das sich in einer Vielzahl von Symptomen äußern kann.

Es gibt 8 bekannte Phänotypen, unter denen sich ALS manifestiert:

1. spinaler Phänotyp

Der Beginn der Krankheit äußert sich vor allem durch Muskelschwäche in den Gliedmaßen. Insgesamt leiden bis zu 70 % der Patienten daran.

2. bulbärer Phänotyp

Manifestiert sich durch Schluck- und Sprachstörungen, Zungenatrophie, Zungenfaszikulationen (Muskelzuckungen); Symptome der Gliedmaßen treten später auf.

3. fortschreitende Muskelatrophie

Die Läsion ist auf das inferiore Motoneuron, d. h. die neuromuskuläre Scheibe, beschränkt.

4. primäre Lateralsklerose

Hierbei handelt es sich um einen reinen Befall des oberen Motoneurons im Rückenmark, eine seltene Form.

5. pseudopolyneuritische Form

Hier sind nur die Muskeln der Fingerspitzen betroffen.

6) Hemiplegische Form

Manifestiert sich durch eine zentrale Lähmung der Gliedmaßen nur einer Körperseite. Eine Beeinträchtigung der Gesichtsmotorik ist nicht vorhanden.

7. brachiale amyotrophe Diplegie

Es liegt eine gemischte Lähmung der oberen Gliedmaßen und eine diskrete Beeinträchtigung der Motorik der unteren Gliedmaßen vor.

8. monomelische Muskelatrophie (Flail-Leg-Syndrom)

Es besteht eine motorische Beeinträchtigung nur einer Extremität und nur des unteren Motoneurons.

Es ist gekennzeichnet durch Muskelschwäche, Atrophie des Beins, insbesondere des Fußes und der Zehen. Es betrifft Patienten zwischen 15 und 25 Jahren. Nach dem Auftreten der Symptome entwickelt sich die Krankheit jedoch nicht weiter und bleibt stationär, ohne dass sie auf andere Muskelgruppen übergreift.

Die Diagnose der ALS basiert hauptsächlich auf dem charakteristischen klinischen Verlauf. Andere Untersuchungen sind nur ergänzend und dienen eher dem Ausschluss anderer Ursachen für die Symptome.

Daher wird die ALS auf eine spezielle Art und Weise diagnostiziert, die "per exclusionem" (durch Ausschluss aller anderen möglichen Krankheiten) genannt wird.

Die Diagnosekriterien werden in Positivkriterien (die im klinischen Befund vorhanden sein müssen) und Negativkriterien (die fehlen müssen, um die Diagnose ALS zu stellen) unterteilt.

1. Positive Diagnosekriterien: Beteiligung der peripheren Motoneuronen, Beteiligung der zentralen Motoneuronen und Fortschreiten dieser Beteiligung im Laufe der Zeit
2. Negative Diagnosekriterien: Fehlen von Symptomen anderer neurologischer Erkrankungen, Fehlen von Schließmuskelstörungen, Fehlen einer Beteiligung der peripheren Nerven und Muskeln, kein signifikantes kognitives Defizit, sondern nur diskrete

Die wichtigste Untersuchung für die Diagnose der ALS ist die Elektromyographie (EMG).

Das Prinzip dieser Untersuchung besteht darin, nach bestimmten pathologischen elektrischen Veränderungen in Muskeln und Nervenfasern zu suchen.

Diese Veränderungen können mit Nadelelektroden, die knapp unter die Hautoberfläche eingeführt werden, oder mit Oberflächenelektroden, die direkt auf die Hautoberfläche geklebt werden, erfasst werden.

Indem wir die betreffenden Nervenfasern oder -wurzeln mit elektrischen Impulsen reizen, lösen wir eine Reaktion aus, die wir an der Oberfläche des Muskels oder Nervs beobachten können. Auf diese Weise können wir die Leitfähigkeit des untersuchten Nervs erfahren.

Eine Reizung kann mit Schmerzen oder Unbehagen verbunden sein.

Die Informationen von diesen Oberflächenelektroden oder von der Elektrodennadel werden im Computer verarbeitet.

Das Bild wird in Form von charakteristischen Kurven auf einen Computerbildschirm übertragen. Diese grafische Aufzeichnung der elektrischen Veränderungen im Muskel wird als Elektromyogramm bezeichnet.

Für die Diagnose der ALS werden die mehrfach aktualisierten El-Escorial-Diagnosekriterien herangezogen, die derzeit den klinischen Verlauf als gleichwertig mit dem Bild der elektromyographischen Anomalien aufgrund einer peripheren Motoneuronenbeteiligung betrachten.

Nach diesen Kriterien wird die Funktion von 4 Bereichen bewertet:

1. Hirnstamm (Zungenmuskeln, Masseter-Muskel).
2. thorakales Rückenmark (wirbelsäulennahe Muskeln und Bauchmuskeln)
3. zervikale Region
4. lumbosakraler Bereich

Man kann von einer definitiven ALS sprechen, wenn klinische und pathologische Befunde auf dem EMG in mindestens drei dieser Bereiche vorliegen.

Wahrscheinliche ALS ist eine Diagnose, bei der klinische und EMG-pathologische Befunde in zwei dieser Bereiche vorliegen und zumindest einige Hinweise auf eine Beteiligung der unteren Motoneuronen vorhanden sind.

Im Bereich des Rumpfes und des thorakalen Rückenmarks reicht es jedoch aus, wenn nur in einem Muskel abnorme Befunde vorliegen.

Mit der EMG-Methode lassen sich neben der motorischen axonalen Neuropathie auch Faszikulationen (Muskelzuckungen) nachweisen, die durch den Verlust der Muskelinnervation verursacht werden. Dieser Befund kann bereits mehrere Jahre vor dem Auftreten des charakteristischen Krankheitsbildes der ALS, d.h. der Lähmung, positiv sein.

Faszikulationen allein sind jedoch kein Hinweis auf das Vorliegen einer ALS.

Sie können gelegentlich auch bei völlig gesunden Personen oder bei anderen neurologischen Erkrankungen auftreten, typischerweise bei chronischen Radikulopathien, die z. B. bei Bandscheibenvorfällen entstehen.

In diesem Fall wird die Bildgebung nur zum Ausschluss einer anderen Pathologie eingesetzt, die die Symptome verursacht.

Bestimmte Veränderungen, die im MRT zu sehen sind, sind nicht spezifisch für die ALS und haben daher keine Bedeutung für die Diagnose.

Was die Durchführung einer Lumbalpunktion und die anschließende Untersuchung des Liquors betrifft, so hat die EMG-Instrumentierung heutzutage ebenfalls an Bedeutung verloren.

Die Erforschung möglicher Biomarker im Liquor von ALS-Patienten, die mehrere Jahre vor der klinischen Präsentation vorhanden sind, ist noch im Gange. Die Untersuchung des erhöhten Vorhandenseins von Neurofilamenten im Liquor scheint vielversprechend.

Differentialdiagnose

Die ALS ist eine Diagnose, die durch den Ausschluss anderer Krankheiten bestätigt wird. Am häufigsten sind diese Krankheiten

• Myelopathie des zervikalen Rückenmarks bei Bandscheibenvorfall

Schmerzen in der Halswirbelsäule, Gefühlsstörungen, radikulär ausstrahlende Schmerzen in die oberen Extremitäten. Eine MRT- oder CT-Untersuchung des zervikalen Rückenmarks kann die Diagnose bestätigen.

• Multifokale motorische Neuropathie

Schreitet sehr langsam voran und betrifft im Gegensatz zur ALS nur das periphere Motoneuron.

• Kennedy-Krankheit (spinobulbäre Muskelatrophie)

Eine vererbbare genetische Störung, die an das X-Chromosom gebunden ist. Das bedeutet, dass die Krankheit von Frauen übertragen wird und nur Männer daran leiden. Es besteht eine fortschreitende Muskelschwäche und Muskelatrophie mit Faszikulationen an den Gliedmaßen und der Zunge. Eine Beteiligung des zentralen Motoneurons ist jedoch nicht vorhanden. Auch eine Gynäkomastie ist ein sichtbares Merkmal.

• Muskelerkrankung

Langsam fortschreitende Erkrankungen wie Polymyositis oder Myositis, die sich durch EMG oder Muskelbiopsie unterscheiden lassen.

• Sekundäre Formen der ALS im Rahmen des so genannten paraneoplastischen Syndroms

Einige onkologische Erkrankungen können als Begleitsymptome verschiedene neurologische Symptome und Erkrankungen hervorrufen. Ein solches Syndrom wird als paraneoplastisch bezeichnet. Es handelt sich um seltene Erkrankungen. Häufiger tritt die klassische ALS gleichzeitig mit einer onkologischen Erkrankung auf.

Die ALS ist durch einen schleichenden und lokal begrenzten Beginn gekennzeichnet.

Zu Beginn haben die Patienten unspezifische feinmotorische Probleme, wie Ungeschicklichkeit beim Knöpfen, Nähen, Aufschließen von Türen, Schreiben usw.

In den unteren Gliedmaßen kann das erste Symptom ein "Senkfuß" oder ein "Stepptanz" (Fußparese) sein. Die ALS wird nur selten als Ursache für solche Symptome in Betracht gezogen. Es werden häufigere neurologische Erkrankungen in Betracht gezogen, die periphere Paresen verursachen, wie Radikulopathien oder Isthmussyndrome.

Im Laufe der Zeit entwickeln sich Muskelschwäche und Muskelschwund, begleitet von Faszikulationen. Der gesamte Verlauf wird von zunehmender Müdigkeit und eingeschränkter körperlicher Aktivität begleitet.

Die Patienten verlieren allmählich die Fähigkeit, sich selbst zu versorgen, und benötigen Hilfe bei den Aktivitäten des täglichen Lebens, bei der Nahrungsaufnahme, beim Gehen und später im Rollstuhl.

Im Endstadium ist die fortschreitende respiratorische Insuffizienz am riskantesten: Der Patient ist sehr anfällig für Atemwegsinfektionen, an denen er schnell stirbt.

Die Überlebenszeit ab der Diagnose beträgt etwa 2½ Jahre in etwa der Hälfte der Fälle.
Etwa 20 % der Patienten überleben 5 bis 10 Jahre.

Zu den negativen prognostischen Faktoren, die das Leben erheblich verkürzen, gehören:

• ein höheres Alter bei der Diagnose der ALS
• frühe Beteiligung der Atemmuskulatur
• Beginn in der bulbären Region