Was ist die Pompe-Krankheit, was sind ihre Symptome, Ursachen und Diagnose?

Die Pompe-Krankheit ist eine Krankheit, die die Muskeln im gesamten Körper betrifft. Ursache ist ein fehlendes Enzym, das aufgrund einer genetischen Mutation seine Aktivität verloren hat.

Daher sammeln sich große Mengen an Glykogen in den Zellen an, was zu Schäden und einem allmählichen Verlust an Muskelmasse führt.

Die Krankheit wird lebensbedrohlich, wenn die Atemmuskulatur und das Herz betroffen sind.

In der Literatur findet man für diese Krankheit viele andere, gleichbedeutende Bezeichnungen wie saurer Maltasemangel (AMD), Glykogenose Typ II (GSD), Glykogenose Typ II oder saurer Alpha-Glukosidase-Mangel.

Ein Durchbruch in der Diagnose und Behandlung der Pompe-Krankheit gelang zu Beginn des 21. Jahrhunderts mit der Einführung des Screening-Tests für trockene Blutstropfen und der Enzymersatztherapie.

Die Krankheit äußert sich in einer Muskelschwäche, die - wenn sie unbehandelt bleibt - fortschreitet und die Lebenserwartung des Patienten verkürzt.

Die Krankheit wurde erstmals 1932 von dem Niederländer Johannes C. Pompe beschrieben. Er untersuchte mikroskopisch die Muskeln von Säuglingen, die innerhalb von sieben Monaten nach der Geburt an einer unbekannten Krankheit starben. Das gemeinsame Merkmal ihrer Krankheit war ein vergrößertes Herz.

Er stellte fest, dass sich in den Muskeln dieser Säuglinge winzige Knötchen aus Polysaccharid-Glykogen befanden.

Erst mehrere Jahre später wurde die Ursache für die Glykogenablagerungen in den Muskeln entdeckt, nämlich ein Mangel an einem bestimmten Enzym.

Pompe war nicht nur Pathologe, sondern auch Kämpfer und Gegner des Faschismus. Während des Zweiten Weltkriegs wurde er als Warnung für andere Regimegegner hingerichtet. Damals war er erst 44 Jahre alt.

Ihm zu Ehren wurde die Krankheit Pompe-Krankheit genannt.

Die Krankheit tritt weltweit ungewöhnlich häufig auf, etwa 1 von 40 000 Menschen soll daran leiden. Allerdings ist die Krankheit geografisch nicht gleichmäßig verteilt und es gibt einige ethnische Unterschiede.

In der afroamerikanischen Bevölkerung ist die Prävalenz etwas höher, etwa 1 zu 14 000.

Die Zahlen könnten sogar noch höher sein, da viele Menschen die Krankheit haben, aber noch nicht richtig diagnostiziert wurden oder sich dessen nicht bewusst sind.

Im Jahr 2004 wurde ein weltweites Register für die Pompe-Krankheit eingerichtet, in dem mehr als 1 200 Patienten aus 29 Ländern registriert sind.

Bei der Pompe-Krankheit handelt es sich um eine genetische Störung, die durch eine Mutation im Gen für ein Enzym namens Alpha-Glucosidase oder synonym Säure-Maltase verursacht wird. Dieses Enzym stört den Kohlenhydratstoffwechsel.

Glykogen ist ein Polysaccharid, das als Energiespeicher in der Leber und den Muskeln vorkommt. Seine mikroskopische Form ist verzweigt, man kann es sich wie eine Flaschenreinigungsbürste vorstellen.

Diese verzweigten Fasern bestehen aus Glukosemolekülen, die die Hauptenergiequelle des Körpers darstellen. Wenn der Körper schnell Energie nachfüllen muss, "beißt" er sich am Glykogen fest.

Um Glykogen in Glukose aufzuspalten, hat der Körper das Enzym Alpha-Glukosidase (GAA) gebildet.

Ist die Aktivität dieses Enzyms vermindert oder fehlt es sogar ganz, kann das Glykogen nicht genutzt werden. Ungenutztes Glykogen sammelt sich in der Leber, im Herzen und in der Skelettmuskulatur an. Dies führt zu einer Muskelerkrankung - Myopathie -, dem Hauptmerkmal der Pompe-Krankheit.

Glykogen, das die Zellen nicht nutzen können, wird in speziellen Organellen, den Lysosomen, gespeichert. Die Anhäufung von Glykogen löst einen zellulären Prozess aus, der Autophagie genannt wird und bei dem die Zelle sich selbst "auffrisst".

Die Ansammlung von Lysosomen in einer Muskelzelle schädigt diese auch mechanisch, indem sie den kontraktilen Apparat der Muskelfasern stört.

Die Atemmuskulatur ist am stärksten betroffen, aber warum das so ist, wissen wir noch nicht.

Neben dem Muskelschwund sind auch Nervenschäden an dieser Krankheit beteiligt.

Glykogen reichert sich in den Schwann-Zellen an, die die Schutzhülle des Nervs bilden, sowie in den myenterischen Nervengeflechten, die für die parasympathische Innervation des Verdauungstrakts verantwortlich sind, die den Abtransport des Darminhalts und die Sekretion von Enzymen, Säuren und Hormonen gewährleistet.

Im ZNS sammelt sich Glykogen im Rückenmark, im Hirnstamm und in den Gliazellen an, wobei überschüssiges Glykogen, das sich in den peripheren Nerven und im ZNS ansammelt, keine klinischen Symptome verursacht.

Die Krankheit wird autosomal rezessiv vererbt, d. h. die Eltern müssen nicht erkrankt sein, sie können nur Träger der Genmutation sein, und die Krankheit wird sich bei ihren Nachkommen manifestieren.

Jeder Mensch hat ein Erbgut von 46 Chromosomen, die je zur Hälfte von der Mutter und vom Vater vererbt werden.

Wenn beide Eltern Träger der Mutation sind (äußerlich gesund), hat ihr Kind ein 25-prozentiges Risiko, die Pompe-Krankheit klinisch zu entwickeln, ein 50-prozentiges Risiko, nur Träger des rezessiven Merkmals zu sein, und eine 25-prozentige Chance, völlig gesund zu sein.

Die Symptome der Pompe-Krankheit variieren von einem sehr schweren, schnell fortschreitenden und tödlichen Verlauf bei Neugeborenen und Säuglingen bis hin zu Spätmanifestationen im Erwachsenenalter mit langsamer Progression.

Es gibt drei Formen der Pompe-Krankheit, die nach dem Alter des Auftretens der Symptome unterschieden werden: die kindliche, die jugendliche und die erwachsene Form.

Ob sich die Krankheit unmittelbar nach der Geburt oder erst im Erwachsenenalter manifestiert, hängt von der Aktivität des GAA-Enzyms ab.

Bei Neugeborenen mit Symptomen der Pompe-Krankheit ist die Aktivität nahezu null. Bei der juvenilen Form schwankt die GAA-Aktivität zwischen 1 % und 10 %. Patienten mit der erwachsenen Form haben eine erhaltene Enzymaktivität von 5-30 %.

Patienten mit der erwachsenen Form der Pompe-Krankheit sind die Mehrheit, etwa 70 %.

Infantile Form

Dies ist die Form der Krankheit mit dem schwersten und am schnellsten fortschreitenden Krankheitsbild. Ein solches Kind hat unmittelbar nach der Geburt Symptome.

Sie äußert sich durch das so genannte Floppy-Baby-Syndrom: Das Kind ist wie eine Stoffpuppe, mit Muskelhypotonie und -schwäche. Es hat ein stark vergrößertes Herz (Kardiomegalie), was zu schweren Herzrhythmusstörungen und Herzversagen führt.

Bei einem Kind können wir eine vergrößerte Leber (Hepatomegalie) feststellen.

Säuglinge sterben bis zum Alter von etwa 1 Jahr an Atem- und Herzversagen.

Juvenile Form

Diese Form der Krankheit manifestiert sich im Alter von 1 bis 18 Jahren. Zu den ersten Symptomen kann eine verzögerte grobmotorische Entwicklung des Kleinkindes gehören, z. B. ein verspäteter Beginn des Gehens.

Später ist das Kind ungeschickt, hasst körperliche Anstrengung und will nicht so viel spielen, rennen oder sich bewegen wie seine Altersgenossen.

Später macht sich eine Hypotrophie der Skelettmuskulatur, insbesondere der oberen Gliedmaßen und des Rumpfes, bemerkbar.

Auch die Atemmuskulatur ist betroffen. Dies führt zu einer respiratorischen Insuffizienz, die bei einigen Patienten ein Frühsymptom der Krankheit sein kann. Das Kind oder der Jugendliche hechelt bereits bei leichter körperlicher Aktivität, beim Sprechen oder sogar beim Essen stark.

Der Verlauf ist ziemlich progressiv: Kinder, die im Alter von etwa einem Jahr erkranken, sterben bis zum Alter von 6 Jahren an Ateminsuffizienz. Entwickelt sich die Krankheit später, bei älteren Kindern oder im Jugendalter, überleben sie bis ins junge Erwachsenenalter, etwa bis zum 25.

Die Erwachsenenform

Die ersten Symptome der Krankheit treten im 3. bis 4. Lebensjahrzehnt auf. Im Laufe des Lebens können leichte Symptome auftreten, wie z. B. eine geringe Toleranz beim Treppensteigen und Bergaufgehen und die Unfähigkeit, längere Gehstrecken, Ausdauerläufe und andere Aktivitäten zu bewältigen.

Die meisten Menschen mit diesen Symptomen suchen keinen Arzt auf.

Später machen sich körperliche Veränderungen wie hervorstehende Schulterblätter, Skoliose, abgemagerte Gliedmaßen aufgrund verkümmerter Muskeln, Entengang, gebeugte Sakralwirbelsäule, Schwierigkeiten beim Aufstehen aus einer sitzenden Position und mehr bemerkbar.

Die Hälfte der Patienten sucht erst dann einen Arzt auf, wenn sie Schwierigkeiten beim Atmen haben. Die Patienten keuchen zunächst nur bei leichten Tätigkeiten, später auch in Ruhe.

Bei dieser Form ist das Herz nur leicht oder gar nicht betroffen.

Die häufigsten Schwierigkeiten von Patienten mit Morbus Pompe:

• Unfähigkeit, Treppen und Hügel hinaufzugehen.
• Schwäche beim Aufstehen von einem Stuhl
• unsicherer Gang, auch Entengang oder myopischer Gang genannt
• Stolpern beim Gehen und häufige Stürze
• Schwäche beim Heben der Arme über den Kopf, Unfähigkeit, die Hände beim Kämmen und Waschen der Haare zu halten
• Probleme beim Laufen
• Muskelschmerzen und -krämpfe
• Hervorstehende Schulterblätter
• Skoliose der Wirbelsäule
• schnelle Kurzatmigkeit bei körperlicher Aktivität und Sport
• Atembeschwerden im Schlaf, Schlafapnoe
• wiederkehrende Infektionen der oberen Atemwege
• Aufwachen mit Kopfschmerzen
• starke Tagesmüdigkeit
• Schwäche der Kaumuskeln beim Kauen, Schwierigkeiten beim Schlucken der Nahrung
• schwerfällige Zunge
• undeutliche Sprache
• gastroösophagealer Reflux

Klinisches Bild

Für die Diagnose der Pompe-Krankheit ist das charakteristische klinische Bild der Krankheit ausschlaggebend. Bei Säuglingen sind die Symptome sofort erkennbar. Eine generalisierte Muskelschwäche und ein niedriger Muskeltonus sind die Hauptsymptome, die auf die Krankheit aufmerksam machen.

Bei der jugendlichen und der erwachsenen Form treten die Symptome unter Umständen nicht offen zutage, sondern können schleichend auftreten.

Es ist wichtig, diagnostisch auch an andere Ursachen von Muskelschwäche zu denken, z. B. verschiedene Formen von Muskeldystrophien, Myositis, metabolische Myopathien usw.

Biochemische Analyse des Blutes

In Blutproben finden sich extrem erhöhte Werte der Kreatinkinase (CK), eines Enzyms, das im Zytoplasma von Zellen, insbesondere in der Skelettmuskulatur, im Herz und im Gehirn, vorkommt.

Erhöhte Werte finden sich im Blut, wenn Muskelzellen geschädigt sind, wenn der Herzmuskel geschädigt ist, z. B. nach einem Herzinfarkt, oder wenn die Blut-Hirn-Schranke beschädigt ist.

Es ist jedoch kein spezifischer Marker, seine Werte können auch nach extremer Muskelanstrengung, nach intramuskulären Injektionen, nach Traumata, bei Nierenerkrankungen und auch bei anderen Muskelerkrankungen wie Muskeldystrophien erhöht sein.

Elektromyographische Untersuchung

Die Elektromyographie (EMG) ist eine neurologische Zusatzuntersuchung, die Aufschluss über die elektrische Aktivität der Muskeln gibt und nicht nur zur Diagnose von Muskelerkrankungen, sondern auch zur Untersuchung zahlreicher neurologischer Erkrankungen eingesetzt wird.

Bei dieser Untersuchung wird eine Nadel in den Muskel eingeführt und als Elektrode verwendet. Ein schwacher elektrischer Impuls wird an den untersuchten Teil des Muskels gesendet. Dadurch wird die angrenzende Nervenfaser gereizt, was sich als Muskelzucken äußert.

Das Ergebnis wird auf dem Monitor in Form von Kurven dargestellt.

Bei der Pompe-Krankheit werden mehrere unspezifische EMG-Kurvenpathologien beobachtet. Das Ergebnis sollte immer mit anderen Untersuchungen korreliert werden.

Muskelbiopsie

Die Muskelbiopsie, d. h. die chirurgische Entnahme eines Muskelstücks und dessen histopathologische Untersuchung unter dem Mikroskop, ist für die Diagnose der Pompe-Krankheit unerlässlich.

Allerdings sind nicht alle Muskeln gleichermaßen geschädigt, so dass ein falsch-negatives Ergebnis möglich ist, wenn die Probe aus einem Muskel entnommen wird, der nicht durch Glykogenansammlungen geschädigt ist.

Nachweis der Enzymaktivität

Ein sehr spezifischer Test zum Nachweis der Diagnose der Pompe-Krankheit ist der Nachweis einer verminderten oder fehlenden Aktivität des Enzyms Alpha-Glucosidase.

Untersucht werden Gewebe, die Lysosomen - Zellorganellen, in denen sich Glykogen angesammelt hat - enthalten, z. B. Blut mit Lymphozyten, Haut oder Muskelfasern, die durch Biopsie gewonnen wurden.

Eine relativ moderne Methode ist die Bestimmung der Aktivität des Enzyms Alpha-Glucosidase aus einem trockenen Blutstropfen. Dieser Test wurde 2001 erfunden und eignet sich aufgrund seiner Einfachheit für das Screening, d.h. die aktive Suche nach Patienten mit Morbus Pompe.

Im Falle eines positiven Ergebnisses sollte die Diagnose durch eine Untersuchung des GAA-Enzyms aus Lymphozyten, Fibroblasten, Muskeln oder durch einen Gentest bestätigt werden.

Genetische Untersuchung

Hierbei handelt es sich um eine DNA-Analyse, die das Vorhandensein einer Mutation im Alpha-Glucosidase-Gen nachweist. Derzeit sind etwa 300 genetische Mutationen bekannt, die dieses Gen beeinträchtigen und einen GAA-Mangel verursachen können.

Der Verlauf der Pompe-Krankheit hängt von mehreren Faktoren ab:

• der Form der Krankheit
• der Aktivität des GAA-Enzyms
• dem Alter, in dem die ersten Symptome auftreten
• der richtigen Diagnose und der geeigneten Behandlung

Der schwerste Verlauf ist die infantile Form, bei der die Aktivität des Enzyms Alpha-Glucosidase nahezu Null ist.

Nur 20 % der Kinder mit Morbus Pompe leben länger als 1 Jahr und sterben an Atem- oder Herzversagen.

Bei der jugendlichen und der erwachsenen Form ist zumindest eine gewisse GAA-Aktivität vorhanden, so dass der Verlauf nicht so schnell fortschreitet wie bei der kindlichen Form.

Das größte Risiko, das das Leben der Patienten mit dieser Krankheit verkürzt, ist die Beteiligung der Atemmuskulatur. Im Durchschnitt müssen die Patienten im Alter von 30 bis 50 Jahren künstlich beatmet werden.

Beobachtungsstudien haben gezeigt, dass zwischen den ersten Symptomen und der Einleitung der Beatmung durchschnittlich 15 Jahre vergehen.

Der Krankheitsverlauf ist daher variabel: Die meisten Patienten werden allmählich an den Rollstuhl gefesselt und benötigen den ganzen Tag über die Hilfe einer anderen Person.

Atemversagen ist die häufigste Todesursache.