Morbus Fabry: Was sind die Symptome dieser seltenen genetischen Krankheit?

Die Fabry-Krankheit gehört zu einer Gruppe sehr seltener Krankheiten, deren Inzidenz weniger als 5 Patienten pro 10 000 Einwohner beträgt.

Diese Krankheiten werden als "Orphan-Krankheiten" bezeichnet.

Da nur ein sehr kleiner Prozentsatz der Bevölkerung an ihnen leidet, besteht kein Druck auf die Pharmaunternehmen, die Erforschung und Entwicklung von Medikamenten für diese seltenen Krankheiten zu unterstützen.

Dies ist auch bei der Fabry-Krankheit der Fall, deren Ursache zwar bekannt ist, für die es aber bisher nur eine symptomatische oder eine Ersatztherapie gibt.

Die Fabry-Krankheit hängt mit dem X-Chromosom zusammen: Frauen haben zwei X-Chromosomen in ihrem Genom, Männer ein X und ein Y.

Bei dieser angeborenen Krankheit kommt es zu einer großen Multiorganschädigung.

Sie werden durch einen Stoffwechseldefekt beim Abbau von Glykosphingolipiden verursacht, die überall im Körper in erhöhten Mengen in Zell-Lysosomen (enzymhaltige Organellen) gespeichert werden.

Am stärksten betroffen sind die Organe des Herz-Kreislauf-Systems und die Nieren.

Glycosphingolipide sind, vereinfacht ausgedrückt, Lipidverbindungen mit einer Kohlenhydratkomponente und sind Derivate von Ceramid.

Diese chemischen Verbindungen haben verschiedene wichtige Funktionen im Körper, z. B. eine Aufbaufunktion in den Zellmembranen, die dank der Glycosphingolipide stabiler und fester sind.

Sie sind vor allem im Gehirn als Cerebroside und Ganglioside zu finden, aber auch in einigen anderen Organen wie Leber, Milz, Nieren, Blutgefäßen und anderen.

Die Häufigkeit der Fabry-Krankheit liegt bei etwa 1 von 40 000 Fällen, wobei diese Zahl möglicherweise unterschätzt wird. Es handelt sich um eine seltene Krankheit, die nicht ausreichend diagnostiziert wird. Manchmal wird sie erst nach dem Tod des Patienten festgestellt.

Die Krankheit betrifft alle Rassen und ethnischen Gruppen. Männer sind stärker betroffen als Frauen. Außerdem wird die Krankheit bei Männern früher diagnostiziert, und Männer leben nicht so lange wie Frauen mit der Krankheit.

Die Krankheit wurde erstmals 1898 beschrieben. Zwei deutsche Dermatologen, William Anderson und Johannes Fabry, stellten unabhängig voneinander Hautveränderungen bei ihren Patienten fest. Sie nannten sie Angiokeratome. Daher wird die Krankheit in der älteren Literatur auch als Morbus Fabry-Andersen bezeichnet.

Auch andere bedeutende Wissenschaftler und Ärzte haben sich mit der Krankheit befasst. So erklärte Brady im 19. Jahrhundert die Ursache für die vermehrte Ablagerung von Glykosphingolipiden mit einem Defekt des Enzyms Alpha-Galaktosidase. Kornreich und seine Kollegen entschlüsselten den genetischen Code dieses Enzyms, was seine Herstellung im Labor ermöglichte.

Eine mit dem Geschlechtschromosom X assoziierte Erbkrankheit bedeutet, dass ein Gen auf dem langen Arm des Geschlechtschromosoms X mutiert ist.

Dieses Geschlechtschromosom kodiert unter anderem Proteine für die Produktion eines lysosomalen Enzyms namens Alpha-Galaktosidase.

Bei Männern ist die Krankheit schwerer und sie sind eher von der Vollform betroffen, da sie nur ein X-Chromosom haben, das von einer Mutation betroffen ist. Sie geben dieses mutierte X-Chromosom an die nächste Generation, an alle ihre Töchter, weiter.

Das gesunde Y-Chromosom wird an den Sohn vererbt. Söhne erben die Krankheit nie von ihrem Vater.

Töchter hingegen erben das mutierte X-Chromosom ihres Vaters und das gesunde X-Chromosom ihrer Mutter.

Auch eine Frau mit zwei X-Chromosomen kann Überträgerin sein, wenn ihre Nachkommen ein von der Mutation betroffenes X-Chromosom erben. Statistisch gesehen erhält die eine Hälfte der Nachkommen das gesunde Gen und die andere Hälfte das mutierte Gen. Im wirklichen Leben hängt es vom Zufall ab.

Es gibt etwa 200 bekannte Mutationen dieses Gens, die zu Morbus Fabry führen.

Bei einem Mangel an Alpha-Galaktosidase sammelt sich Glykosphingolipid in den Lysosomen an (daher der Name "lysosomale Krankheit"), dessen Überschuss die Struktur und Funktion der Körperorgane schädigt.

Neben der lysosomalen Dysfunktion tragen auch oxidativer Stress und Störungen der zellulären Kalzium- und Kaliumkanäle zu den Schäden bei, was zu einer Dysregulation zwischen Nährstoffaufnahme und -abgabe führt.

Infolgedessen ist der Energiestoffwechsel der Zelle gestört, was zu ihrem Tod führt.

Die Schädigung der Blutgefäße führt zu einer Beeinträchtigung der Nährstoff- und Sauerstoffversorgung des Gewebes. Das Gewebe wird fibrotisch, d. h. funktionstüchtige Organe werden zu wertlosen, verhärteten, faserigen Massen.

Die Symptome der Fabry-Krankheit hängen von der Variante und von der Restfunktion des Enzyms Alpha-Galaktosidase ab. Das Krankheitsbild ist daher sehr variabel. Nicht jeder Patient hat den gleichen Krankheitsverlauf.

Manchmal ist nur ein Teil der Symptome vorhanden, z. B. bei Frauen mit späterem Ausbruch und milderen Formen der Krankheit.

Es gibt verschiedene Formen von Morbus Fabry.

Die klassische Form mit einem voll ausgeprägten Krankheitsbild betrifft meist Männer. Atypische Varianten sind Unterformen, bei denen die Krankheit überwiegend nur ein Organsystem betrifft, z. B. der Nierensubtyp oder die Herzvariante.

Die klassische Form des Morbus Fabry

Diese Form entwickelt sich, wenn die Aktivität des Enzyms Alpha-Galaktosidase weniger als 1 % des Normalwerts beträgt.

Neurologische Symptome

Die ersten Symptome treten bereits im Kindesalter auf. Kinder leiden unter der so genannten Akroparästhesie, einem unangenehmen Kribbeln, Brennen und Schmerz an den Hand- und Fußseiten, insbesondere an den Fingern.

Die Ursache für diese seltsamen Empfindungen ist eine Schädigung der dünnen peripheren Nervenfasern. Die Patienten können sie täglich und im Laufe des Tages erleben. Sie verschlimmern sich in Umgebungen mit erhöhter Temperatur, bei Fieber, bei körperlicher Betätigung oder in stressigen oder emotional belastenden Situationen.

Die Beteiligung von Blutgefäßen erhöht das Risiko einer Gerinnselbildung mit anschließender Embolie im Gehirn. Der Patient leidet unter häufigen Kopfschmerzen und Schwindelgefühlen.

Es besteht auch ein erhöhtes Risiko für einen plötzlichen Schlaganfall, wenn ein Gerinnsel ein Blutgefäß im Gehirn verstopft. Dies führt zu einer unzureichenden Blutversorgung, d. h. zu einer Ischämie. Dies ist eines der lebensbedrohlichen Risiken von Morbus Fabry.

Nierenschäden

Eine der schwerwiegendsten Schädigungen ist der Verlust der Nierenfunktion - die Nephropathie.

Bereits im Alter von 20 Jahren lassen sich im Blut und im Urin Laboranzeichen für eine Schädigung feststellen, die mit einer Mikroalbuminurie, d. h. dem Vorhandensein kleinster Eiweißmoleküle im Urin, beginnen.

Mit dem Fortschreiten der Erkrankung beginnen die Nieren, größere Eiweißpartikel in den Urin "abzuladen", und es entwickelt sich eine Proteinurie. Bei normaler Nierenfunktion ist kein Eiweiß im Urin vorhanden, da die Nieren es für den Bedarf des Körpers speichern.

Diese Störung verschlimmert sich mit zunehmendem Alter: Die Glykosphingolipide sammeln sich allmählich überall in der Niere an, in den Nierenzellen, den Nierentubuli, den Blutgefäßen und der glatten Muskulatur.

Diese Veränderungen sind leider irreversibel. Es kommt zur segmentalen Glomerulosklerose, d. h. zum allmählichen Verlust und zur Fibrose der wichtigsten Niereneinheit, des Glomerulus. Stickstoffhaltige Abfallstoffe, insbesondere Harnstoff, reichern sich im Blut an.

Das Endstadium der Krankheit ist das Nierenversagen, bei dem es auch zu einer Sklerose und Atrophie der Nierentubuli kommt.

In diesem Stadium, das zwischen dem 40. und 50. Lebensjahr eintritt, müssen die Patienten hämodialysiert und auf eine eventuell notwendige Nierentransplantation vorbereitet werden.

Schädigung der Atemwege

Die Anhäufung von Glykosphingolipiden in den Lungen und Bronchien führt zu einer obstruktiven Erkrankung, die sich durch Kurzatmigkeit in Ruhe und bei Aktivität, Keuchen beim Atmen, chronischen Husten und häufige Bronchitis äußert.

Beeinträchtigung des Herz-Kreislauf-Systems

Schädigungen der Blutgefäße und des Herzens sind die häufigste Todesursache bei Patienten mit Morbus Fabry. Glykosphingolipide lagern sich in den Zellen ab, aus denen die Innenauskleidung (Endothel) des Herzens besteht.

Diese Veränderungen am Herzen führen zu einer Beeinträchtigung der Durchblutung des Herzmuskels selbst. Die Patienten verspüren bei Anstrengung Schmerzen hinter dem Brustbein (Angina pectoris), werden kurzatmig und sind dem Risiko einer ischämischen Schädigung des Herzens mit nachfolgendem Herzinfarkt und Tod ausgesetzt.

Der Umbau des Herzmuskels führt zur so genannten hypertrophen Kardiomyopathie, bei der vor allem die linke Herzkammer verdickt und vergrößert ist. Dieser verdickte Muskel hat einen höheren Nährstoffbedarf und ist daher anfälliger für Ischämie.

Außerdem fibrotisiert dieser Muskel, wodurch die Pumpleistung des Herzens beeinträchtigt wird.

Auch die Herzklappen werden in Mitleidenschaft gezogen: Ihre Schädigung führt zu Mitral- oder Trikuspidalklappeninsuffizienz oder -prolaps.

Arrhythmien oder Herzrhythmusstörungen sind ein häufiges Symptom der Fabry-Krankheit bei jungen und aktiven Menschen in den Zwanzigern. Sie stellen ein hohes Risiko für einen unerklärlichen plötzlichen Tod bei jungen Menschen dar.

Bis zu einem Fünftel dieser Patienten wird im Laufe ihres Lebens ein Herzschrittmacher implantiert.

Hautsymptome

Die auffälligsten Symptome der Fabry-Krankheit sind die zahlreichen Hautwucherungen, die Angiokeratome, warzenartige Gebilde.

Am häufigsten findet man sie im Bereich zwischen Bauchnabel und Knien, an den Oberschenkeln, in der Leiste und am Gesäß. Einige sind auch im Mund sichtbar.

Angiektasien sind kleine, purpurrote Punkte, die sich durch die Erweiterung eines winzigen Blutgefäßes in der Haut gebildet haben, dessen Gefäßwand geschwächt ist. Ihre Anzahl nimmt mit dem Alter zu.

Patienten mit Morbus Fabry haben Schwierigkeiten zu schwitzen. Dieses Symptom wird Hypohidrose oder Anhidrose genannt. Die Zellen der Schweißdrüsen in der Haut und das autonome Nervensystem, das die Sekretion dieser Drüsen steuert, sind geschädigt.

Da der Patient seine Körpertemperatur nicht regulieren kann, leidet er an einer Unverträglichkeit gegenüber Hitze oder Kälte.

Gastrointestinale Symptome

Verdauungsstörungen treten bei den Patienten schon in jungen Jahren auf. Sie werden durch eine vermehrte Ablagerung von Glykosphingolipiden in den autonomen Ganglien des Darms und den Bauchgefäßen verursacht.

Die Patienten leiden unter häufigem Durchfall und Bauchschmerzen, die bei erhöhter Darmtätigkeit, d. h. vor allem nach den Mahlzeiten, auftreten. Weitere Symptome sind Blähungen, Übelkeit und Erbrechen. Die Patienten leiden daher unter Inappetenz und verlieren deutlich an Gewicht.

Augensymptome

Die Fabry-Krankheit beeinträchtigt die Augen und das Sehvermögen der Betroffenen erheblich. Typisch ist eine Schädigung der Hornhaut des Auges, die so genannte Cornea verticillata.

Sie ist durch spiralförmige Gebilde auf der Hornhaut gekennzeichnet, die bei der Untersuchung mit einer Spaltlampe durch einen Augenarzt sichtbar werden.

Darüber hinaus sind alle Patienten von einer Hornhauttrübung betroffen.

Gefäßschäden am Auge, insbesondere an den Blutgefäßen, die die Netzhaut versorgen, können zu einer Beeinträchtigung der Sehschärfe und sogar zur Erblindung führen.

Fabry-Katarakt ist die Bezeichnung für einen subkapsulären Katarakt, bei dem die Linse mit Granulaten aus überschüssigen Lipiden verstopft ist.

Symptome für das Gehör

Klopfen, Pfeifen, Brummen, Summen und andere unangenehme Geräusche, die in den Ohren ohne jegliche Umgebungsreize zu hören sind, werden als Tinnitus bezeichnet und sind das erste Anzeichen einer Hörschädigung.

Eine Schädigung des Innenohrs und seiner Blutgefäße führt zur völligen Taubheit. Neben dem Hörorgan beherbergt das Innenohr auch das Gleichgewichtsorgan, das für die Stabilität des Körpers sorgt.

Wenn es geschädigt ist, leiden die Patienten unter Schwindel und Gangstörungen und sind oft nicht in der Lage, das Gleichgewicht zu halten.

Andere Symptome

Die Ablagerung von Glykosphingolipiden in den Wänden der Lymphgefäße und Lymphknoten führt zu einer Beeinträchtigung des Lymphabflusses. Infolgedessen kommt es zu Schwellungen, vor allem an den unteren Gliedmaßen. Sie können auch an anderen Stellen des Körpers auftreten, meist asymmetrisch.

Priapismus ist die Bezeichnung für eine schmerzhafte Erektion, die ohne sexuelle Erregung auftritt oder mehr als 4 Stunden nach dem Sex anhält.

Ein wesentliches Symptom, das die Lebensqualität fast aller Patienten beeinträchtigt, ist eine Beeinträchtigung des psychischen Wohlbefindens, Depressionen, Angststörungen und sogar Selbstmordgedanken.

Wenn Patienten zumindest eine gewisse α-Galaktosidase-Enzymaktivität aufweisen, ist das klinische Bild ihrer Erkrankung möglicherweise nicht vollständig ausgeprägt. Solche Formen werden als atypisch bezeichnet.

Die Krankheit betrifft vorwiegend ein Organ, z. B. Herz, Nieren, Augen usw. Die ersten Symptome treten später auf als bei der klassischen Form, in der Regel nach dem 40.

Morbus Fabry wird häufig erst im Spätstadium diagnostiziert, wenn die wichtigsten Organsysteme, das Herz und das Gehirn, bereits irreversibel geschädigt sind.

Eine so seltene Diagnose zu stellen, ist eine Herausforderung, die bei der Diagnose jedoch nicht außer Acht gelassen werden sollte.

Eine gründliche körperliche Untersuchung und eine Anamnese mit Schwerpunkt auf der Familienanamnese sind von entscheidender Bedeutung. Der Finger ist zu heben, wenn der Patient über ungeklärte Todesfälle jüngerer Familienmitglieder aufgrund von ischämischen Ereignissen, Herzinfarkten, Nieren- oder Atemproblemen usw. berichtet.

Die Untersuchung sollte sich auf diese Anzeichen und Symptome konzentrieren:

• Angiokeratome auf der Haut
• Angiektasien
• trockene Hände, Wärmeunverträglichkeit
• verschwommenes, nebliges Sehen, hohe Dioptrien
• Herzrhythmusstörungen
• Vergrößerung des Herzens bei der ECHO-Untersuchung
• Nicht kontraktile oder erodierte Klappen
• Erhöhte Kreatininwerte im Blut über dem Normalwert
• Erhöhte Gesamtprotein- und Natriumwerte, Vorhandensein von Glykosphingolipiden bei der 24-Stunden-Urinsammlung
• Magnetresonanztomographie des Gehirns
• Angiographie der Hirngefäße
• Untersuchung der Lunge und des Sputums (abgehusteter Auswurf)
• Gastrofibroskopie
• HNO-Untersuchung und Audiometrie
• Blutbild und Blutbiochemie
• Untersuchung der Harnsedimente
• psychologische oder psychiatrische Beratung

Organbiopsien

Dabei wird eine Gewebeprobe entnommen, die dann unter dem Mikroskop untersucht wird, eine so genannte histologische Untersuchung.

Bei Morbus Fabry werden hauptsächlich Proben aus der Haut, den Nieren, dem Magen, dem Herzen oder der Lunge entnommen.

Es wird die Menge der Ablagerungen von Glykosphingolipiden in den Zellen bestimmt.

Untersuchung der Enzymaktivität

Die Aktivität des Enzyms Alpha-Galaktosidase A, das bei Morbus Fabry inaktiv ist, wird untersucht.

Sie wird aus Plasma und Blutzellen nachgewiesen.

Der modernste enzymatische Test ist die fluorimetrische Methode.

Genetik

Genetische Tests zielen auf den Nachweis von Mutationen im Xq-22-Gen ab.

Es ist wichtig, dass bei der Erstdiagnose einer Person Gentests bei anderen Familienmitgliedern durchgeführt werden, da dies die Diagnose und Behandlung erheblich beschleunigt.

Es ist auch möglich, vor der Geburt des Kindes nach der Genmutation zu suchen, was als pränatale Diagnose bezeichnet wird.

Getestet wird die DNA aus den Chorionzotten, den Teilen der Plazenta, die frei im Fruchtwasser schwimmen und die genetische Information des Babys enthalten. Die Amniozentese, also die Entnahme von Fruchtwasser, wird in der 14. Schwangerschaftswoche und nur bei Jungen durchgeführt.

Die klassische Form der Fabry-Krankheit beginnt bei Jungen schon im frühen Kindesalter. Das Durchschnittsalter der Patienten mit den ersten Schwierigkeiten liegt zwischen 3 und 10 Jahren.

Sie beginnen in der Regel mit einer Akroparästhesie an Händen und Füßen und entwickeln außerdem vermindertes Schwitzen, Hitzeintoleranz, häufiges und schweres Fieber, Hautwucherungen und Sehstörungen.

Die Nierenbeteiligung ist in der Regel schwerwiegend und beginnt bereits im Alter zwischen 20 und 30 Jahren.

Um das 40. Lebensjahr herum entwickeln die Patienten Herzprobleme und neurologische Probleme.

In diesem Alter sind die Patienten aufgrund des Nierenversagens bereits auf Hämodialyse angewiesen.

Die häufigste Todesursache ist der Herzinfarkt, gefolgt von Herzversagen und plötzlichem ischämischem Schlaganfall.

Dank der symptomatischen Behandlung und moderner Diagnosemethoden oder genetischer Analysen werden die Patienten heute immer älter.

Die durchschnittliche Überlebenszeit für Männer liegt bei 50-60 Jahren, während betroffene Frauen aufgrund der geringeren Behinderung ein höheres Alter von 60-70 Jahren erreichen.