Was ist Mukoviszidose und welche Symptome hat sie? Ursachen, Diagnose

Mukoviszidose (CF) ist eine Erbkrankheit, die mehrere Organe des menschlichen Körpers befällt. Sie ist bereits bei der Geburt erkennbar, aber manche Formen werden erst im Erwachsenenalter diagnostiziert.

Als schwerwiegendste Form der Mukoviszidose gelten die Schäden an Lunge und Leber, die letztlich die Ursache für das verkürzte Leben der Mukoviszidose-Patienten sind.

Die Behandlung ist komplex und zielt auf die Symptome in allen Organsystemen ab. Bei Versagen der konservativen Behandlung folgt eine Organtransplantation, die oft schon in jungen Jahren erforderlich ist.

Die Mukoviszidose ist eine seit dem Mittelalter bekannte Krankheit, deren Hauptsymptom die Schleimproduktion ist. Daher erhielt sie auch ihren älteren Namen - Mukoviszidose.

Die erste medizinische Beschreibung der Krankheit stammt aus dem Jahr 1936 von Dr. Fanconi, einem in der Schweiz tätigen Kinderarzt, dem sich im Laufe der Zeit weitere Ärzte und Wissenschaftler anschlossen, die wichtige Erkenntnisse zur Diagnose beisteuerten.

Eine der wichtigsten Entdeckungen im Zusammenhang mit dieser Krankheit war die Lokalisierung des Gens, dessen Mutation die Mukoviszidose und ihre Symptome verursacht.

Diese Entdeckung wurde von den Molekularbiologen Robert Williamson und L. C. Tsui gemacht, die das Gen 1985 lokalisierten und es und sein Produkt 1989 erfolgreich isolierten.

Das Gen für Mukoviszidose befindet sich auf Chromosom 7, sein Produkt ist der Mukoviszidose-Transmembran-Leitfähigkeitsregler (CFTR).

Dabei handelt es sich um einen Chloridkanal, der in den Membranen jeder einzelnen Zelle des menschlichen Körpers zu finden ist. Er leitet Chloridionen nach außen oder nach innen in die Zelle. Mutationen in diesem Gen führen zu einer Funktionsstörung des Chloridkanals.

Eines von 2 500 Kindern wird mit einer Mutation im CFTR-Gen geboren. Dies ist die häufigste Erbkrankheit der kaukasischen Rasse. Früher galt die Krankheit als tödlich, weil die Kinder oft nicht die Pubertät erreichten.

Dank der modernen Behandlungsmethoden gilt Mukoviszidose heute als "lebensverkürzende" Krankheit.

Ein Mensch mit Mukoviszidose kann bis zu 45 Jahre alt werden.

Die CFTR-Mutation ist jedoch in der Bevölkerung viel häufiger anzutreffen: Etwa einer von 25 Menschen trägt die Mutation des Chloridkanals.

Paradoxerweise waren diese Menschen im Mittelalter mit einer "Immunität" gegen die tödliche Cholera (den Erreger Vibrio cholerae) begünstigt.

Die Cholera verursachte massiven Durchfall mit massivem Austritt von Salzen und Wasser aus dem Körper. Die Menschen starben hauptsächlich an Dehydrierung und internen Umweltstörungen.

Das Cholera-Toxin konnte sich jedoch nicht an den mutierten CFTR-Kanal binden, so dass Menschen mit dieser Mutation keinen Durchfall mit Chlorid- und Wasserverlusten entwickelten.

Die Hauptursache der Mukoviszidose ist eine Mutation im CFTR-Gen (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator), das sich auf dem langen Arm von Chromosom 7 befindet.

In der Praxis bedeutet dies, dass beide Eltern Träger der Mutation sind, so genannte asymptomatische Heterozygoten (Aa).

Wenn ihr Kind von jedem Elternteil das rezessive Allel (a) erbt, wird das Kind die Krankheit entwickeln (aa). Wenn beide Eltern das mutierte Gen tragen, beträgt die Wahrscheinlichkeit, ein krankes Kind zu bekommen, 25 %.

Die Krankheit wird immer horizontal vererbt, d. h. in zwei Generationen von den Eltern auf die Nachkommen. Beide Geschlechter können gleichermaßen betroffen sein. Bei blutsverwandten Ehen erhöht sich das Risiko der Mutation.

Derzeit sind etwa 1500 Mutationen bekannt, die das Mukoviszidose-Gen schädigen und den Chloridkanal außer Funktion setzen können.

Unter einer Funktionsstörung des Gens versteht man den vollständigen Ausfall des Gens, die Unfähigkeit, sich an der richtigen Stelle in die Zellmembran zu integrieren, oder eine unzureichende Produktion des Gens im Körper.

Neben dem Transport von Chloridionen in und aus der Zelle hat der Chloridkanal noch viele andere Funktionen.

Er reguliert andere Membrankanäle für die Bewegung anderer Ionen, säuert Zellorganellen an (insbesondere den Golgi-Apparat, der aktiv am Transport wichtiger Produkte beteiligt ist), reguliert den Transport von Proteinen in die und aus der Zelle und ist durch die Bildung von Stickoxiden für die antibakterielle und bakterizide Fähigkeit von Zellen verantwortlich.

Die Störung des Chloridkanals führt zu einem hohen Gehalt an Chlorid- (Cl) und Natriumionen (Na) im Schweiß, weshalb der Schweiß von Kindern mit Mukoviszidose salzig (NaCl) ist.

Auch in anderen wichtigen Organsystemen wie dem Atmungssystem, dem Magen-Darm-System (insbesondere Bauchspeicheldrüse, Gallenblase, Leber, Darm) und dem Fortpflanzungssystem kommt es zu einer erhöhten Natriumaufnahme.

Da Natrium zusammen mit Wasser auch verstärkt in die Zellen aufgenommen wird, werden alle von den Organen produzierten Sekrete dehydriert.

Die Dehydrierung der Sekrete führt zu zähem und zähflüssigem Schleim in den Atemwegen, beeinträchtigter Sekretion von Bauchspeicheldrüsenenzymen, eingedickter Galle, zähem Schleim im Darm und im Genitaltrakt sowie einer verminderten Spermienproduktion.

Eine gestörte Ansäuerung (verminderter pH-Wert) des Golgi-Apparats führt zu einer verminderten Produktion wichtiger chemischer Schwefelverbindungen, die die Funktion haben, den Schleim zu "verdünnen".

Eine zweite wichtige Funktion des Golgi-Apparats ist die Aktivität von Sialotransferasen, deren Störung zur Produktion von Asialogylcosiden führt, die dann einen Rezeptor für Bakterien vor allem aus der Gruppe der Pseudomonas-Arten bilden.

Dabei handelt es sich um Bakterienstämme, die gegen eine Vielzahl von Antibiotika resistent sind und deren Behandlung schwierig und langwierig ist. Die chronische Besiedlung mit diesem Erreger ist typisch für Patienten mit Mukoviszidose.

Mukoviszidose ist eine Krankheit, bei der mehrere Organe geschädigt werden. Die Störung der Chloridkanäle betrifft alle Organe und führt zu deren fortschreitendem Verlust.

Symptome aus dem Atmungssystem

Der eingedickte Schleim in den Atemwegen verstopft vor allem die kleinen Teile des Bronchialbaums. Auch die Bewegung der winzigen Flimmerhärchen wird behindert. Flimmerhärchen sind dünne Fortsätze der Schleimhaut, die durch ihre wellenförmige Bewegung die Atemwege frei machen.

Dadurch wird die natürliche Abwehrkraft der Atemwegsschleimhaut herabgesetzt. Außerdem enthält die ausgeatmete Luft wenig Stickstoff, der eine antimikrobielle Wirkung hat.

Diese pathologischen Prozesse führen zu den folgenden Symptomen:

• immunvermittelte chronische Entzündung der Atemwege
• Bronchiektasie (Erweiterung der Bronchiolen mit Entzündung)
• Bildung von Zysten mit einem Rand aus faserigem (steifem und unflexiblem) Gewebe
• chronische Entzündung der Nasennebenhöhlen - Pansinusitis
• Nasenpolypen
• wiederholte Infektionen mit resistenten Bakterien der Gattungen Pseudomonas, Streptococcus Aureus, Haemophilus Influenzae und Burkholderia Cepacia, die zum Cepacia-Syndrom führen (Entzündung der Lunge mit Abszessbildung und Entwicklung von Sepsis und Organversagen)
• häufige Mykosen - Infektionen der Atemwege durch Pilze
• respiratorische Insuffizienz (Lungenversagen), die zum vorzeitigen Tod führt
• steife Finger - verursacht durch die Öffnung von Gefäßverbindungen bei anhaltender Hypoxie (unzureichende Sauerstoffversorgung des Gewebes)

Symptome des Verdauungssystems

Im Darm befindet sich eingedickter Schleim, der die Bewegung der Darmzotten behindert und die Darmpassage erschwert. Es kommt zu einem Darmverschluss.

Dieses Symptom kann bereits bei einem Baby im Mutterleib auftreten. Mekonium (ähnlich wie fötaler Stuhl) sammelt sich im Darm an, und das Baby ist nicht in der Lage, den ersten Stuhl nach der Geburt auszuscheiden. Es entsteht ein Darmverschluss, der Mekoniumileus genannt wird.

Im Erwachsenenalter wird dies als distales intestinales Obstruktionssyndrom (DIOS) bezeichnet, das entweder durch unzureichende Flüssigkeitszufuhr oder durch den Verzehr klebriger Nahrungsmittel wie gekochtem Mais verursacht wird.

Die Bauchspeicheldrüse (Pankreas) ist eine Drüse, die flüssige Pankreassäfte mit Verdauungsenzymen absondert. Wenn diese Säfte dickflüssig werden und ablaufen, verstopfen die Ausführungsgänge der Drüse.

Die Bauchspeicheldrüse hört jedoch nicht auf, diese Säfte zu produzieren. Die Säfte sammeln sich im Inneren des Organs an und bilden Zysten. Die Zysten sind von hartem fibrotischem Gewebe umgeben.

Durch den Druck des sich ansammelnden Sekrets und der zahlreichen Zysten wird das Bauchspeicheldrüsengewebe abgebaut, das allmählich seine Funktion der Enzymproduktion verliert.

Bei Überfüllung platzen die saftgefüllten Zysten und die Verdauungsenzyme schwappen in die umliegenden Organe, verdauen, zerstören und "knabbern" die umliegenden Bauchorgane an.

Dieser Zustand geht mit starken Schmerzen im Oberbauch, um den Nabel herum und unterhalb des linken Rippenbogens einher und wird als Pankreatitis bezeichnet.

Die Pankreatitis tritt schubweise auf. Das entzündete Gewebe heilt ab und bildet eine fibrotische Narbe. Es entsteht eine Mukoviszidose der Bauchspeicheldrüse. Dieses typische Symptom kann das erste und einzige Anzeichen einer Mukoviszidose sein.

Durch die wiederholte Entzündung der Bauchspeicheldrüse und die Bildung der fibrösen Narbe werden auch die Langerhans-Inseln geschädigt, die Insulin produzieren. Eine verminderte Insulinausschüttung ins Blut führt zur Entwicklung eines Diabetes mellitus.

Die Gallengänge enthalten eingedickte Galle, die nur schwer ausgeschieden werden kann. Es kommt zum Gallenstau und zur Bildung von Gallensteinen. Die chronische Entzündung führt zur Nekrose (Absterben) von Zellen und zur Bildung von fibrotischem Gewebe, was zur Leberzirrhose führt.

Die verminderte Abwehrkraft der Schleimhaut des Verdauungstrakts führt zur Vermehrung von Bakterien, insbesondere Clostridien, die Durchfall verursachen, der von Störungen der Bauchspeicheldrüse mit einem hohen Anteil an Fettstühlen begleitet wird.

Zusammenfassung der GIT-Symptome:

• Darmobstruktion
• rezidivierende Pankreatitis
• Diabetes
• Gallensteinbildung und Gallenblasenentzündung
• Leberzirrhose
• Clostridien-Diarrhöe
• Prolaps des Enddarms

Unterernährung bei Patienten mit Mukoviszidose

Patienten mit Mukoviszidose, die Atembeschwerden, chronischen Husten und wiederkehrende Infektionen verursacht, haben einen erhöhten Nährstoffbedarf.

Eine schlechte Darmpassage, eine beeinträchtigte Aufnahme von Nährstoffen durch den dicken Schleim, der die Darmschleimhaut bedeckt, eine Funktionsstörung der Bauchspeicheldrüse und eine verminderte Anzahl von Verdauungsenzymen, Gallensteine und eine gestörte Sekretion von Galle in den Darm führen zu einer beeinträchtigten Verdauung und Aufnahme wichtiger Nährstoffe, insbesondere von Fetten.

Außerdem vermindern das Verschlucken von abgehustetem Schleim, Bauchschmerzen und das Vorhandensein chronischer Entzündungen im Körper den Appetit. Mukoviszidose-Patienten leiden daher unter Fehl- und Mangelernährung. Sie können unter schwerem Vitaminmangel leiden, insbesondere an den fettlöslichen Vitaminen A, D, E und K.

Symptome im Bereich des Fortpflanzungssystems

Bei Kindern mit Mukoviszidose verzögern sich die sexuelle Reifung und der Beginn der Pubertät, was auf chronische Entzündungen und Unterernährung zurückzuführen ist. Dies ist vor allem auf einen Mangel an Fetten zurückzuführen, die für die sexuelle Reifung und die Produktion von Sexualhormonen unerlässlich sind.

Die meisten Männer (98 %) mit Mukoviszidose sind unfruchtbar, weil die Wände der beiden Eileiter verengt oder verklebt sind.

Die Eileiter transportieren die Spermien von den Hoden zur Harnröhre, wo sie bei der Ejakulation ausgestoßen werden. Die Spermien können nicht vom Hoden zum Ejakulat gelangen. Die sexuelle Funktion bleibt jedoch vollständig erhalten.

Die weibliche Unfruchtbarkeit ist seltener. 80 % der Frauen können schwanger werden und sogar ein gesundes Kind zur Welt bringen. Die Empfängnis ist jedoch schwieriger, weil der Schleim am Gebärmutterhals so dick ist, dass die Spermien nur schwer zur Eizelle vordringen können.

Auch die Schwangerschaft selbst birgt Risiken, da sie den Krankheitsverlauf verschlimmert und den Sauerstoff- und Nährstoffbedarf erhöht. Daher ist es notwendig, die Schwangerschaft im Voraus zu planen, den Gesundheitszustand der Patientin zu berücksichtigen und die gesamte Schwangerschaft sorgfältig zu überwachen.

Bei Problemen mit der Schwangerschaft kann eine In-vitro-Fertilisation in Zentren für assistierte Reproduktion durchgeführt werden.

Schweißdrüsen und Mukoviszidose

Menschen mit Mukoviszidose schwitzen genauso wie gesunde Menschen und scheiden die gleiche Menge Schweiß aus.

Die gestörte Absorption von Salzen bedeutet jedoch, dass NaCl nicht in den Schweißkanälen rückresorbiert wird, so dass diese Salze anschließend vermehrt über die Hautoberfläche ausgeschieden werden.

Dieses Merkmal der "salzigen Haut" wurde in der Vergangenheit als ein Symptom der Mukoviszidose angesehen. 1-2 % der Patienten haben jedoch eine normale Funktion der Schweißdrüsen.

Zusätzlich zu den typischen Symptomen der Krankheit gibt es eine Reihe von Tests, die die Diagnose Mukoviszidose bestätigen können.

Ein großer Fortschritt in der Diagnose ist die Einführung des Neugeborenen-Screenings zur Bestätigung der Mukoviszidose.

Dabei wird ein trockener Blutstropfen aus der Ferse des Neugeborenen auf immunreaktives Trypsin untersucht. Bei Mukoviszidose ist dieser Parameter im Blut erhöht. Bei positivem Befund wird das Kind weiter genetisch getestet, um die Genmutation des Mukoviszidose-Gens zu bestätigen.

Ein weiterer Labortest ist die so genannte Pilocarpin-Iontophorese, mit der der Chloridgehalt des Schweißes bestimmt wird. Der normale Cl-Wert liegt bei bis zu 40 mmol/l. Eine Konzentration von mehr als 60 mmol/l bestätigt eine Chloridkanalstörung.

Der Test gilt als aussagekräftig, wenn mindestens drei Proben positiv sind. Der Test wird in spezialisierten Zentren durchgeführt.

Hämatologische Blutuntersuchungen und Tests der Blutgerinnungsfaktoren weisen bei schweren Leberschäden auf eine Blutungsstörung hin.

Die Analyse des Fettverlustes, der mit dem Stuhl ausgeschieden wird, gibt Aufschluss über den Grad der Beeinträchtigung der Bauchspeicheldrüsenfunktion.

Insbesondere die Funktion der Lunge wird eingehend untersucht. Wichtige Untersuchungen sind ein Röntgenbild des Brustkorbs, das Veränderungen des Lungenparenchyms zeigt.

Eine weitere Funktionsuntersuchung der Lunge ist die Spirometrie: Der Patient atmet in ein Röhrchen aus. Anhand der Luftstrommessungen beurteilt der Arzt die Funktionsfähigkeit der Lunge und damit das Ausmaß der Schädigung des Lungengewebes.

Die mikrobiologische Untersuchung von abgehustetem Sputum, Nasenabstrichen oder Mandeln kann das Vorhandensein von Erregern wie Pseudomonas, S. Aureus, H. Influenzae oder Burkholderia cepacia zeigen, die typische Bakterien sind, die die Atemwege von Mukoviszidose-Patienten befallen.

Die Untersuchung auf diese Erreger erfordert eine langwierige Kultivierung (Anzüchtung von Bakterien aus einem Abstrich) und auch eine lange Behandlung.

Neben Röntgenaufnahmen der Lunge und des Abdomens werden auch Ultraschalluntersuchungen (USG) der Leber, der Gallenblase oder der Bauchspeicheldrüse oder HRCT-Untersuchungen durchgeführt, um das Ausmaß von Bronchiektasien und Lungenemphysemen zu überprüfen.

Liegt Mukoviszidose in der Familie vor, kann vor einer geplanten Schwangerschaft eine genetische Beratung durchgeführt werden. Heutzutage ist auch eine pränatale Diagnose, d. h. eine genetische Untersuchung des Kindes vor der Geburt, möglich.

Die ersten Anzeichen von Mukoviszidose treten meist in der Kindheit auf.

In den letzten Jahrzehnten wurden jedoch 30 % der Mukoviszidose-Patienten im Erwachsenenalter diagnostiziert.

Dabei handelt es sich um mildere Formen der Mukoviszidose, bei denen die Symptome nur ein Organsystem betreffen, z. B. Unfruchtbarkeit. Wenn die Unfruchtbarkeit im Erwachsenenalter untersucht wird, kann eine eingeschränkte Chloridkanalfunktion aufgrund einer genetischen Mutation bei Mukoviszidose festgestellt werden.

Das Vorhandensein von Mukoviszidose im Säuglingsalter wird durch typische Symptome wie Darmverschluss (Mekoniumileus) beim Neugeborenen unmittelbar nach der Geburt angezeigt. Ein zweites verdächtiges Symptom beim Neugeborenen ist die verlängerte Dauer der Neugeborenengelbsucht.

Kinder im Vorschulalter leiden häufig unter frühen Nasenpolypen (Wucherungen der Nasenschleimhaut) und wiederkehrenden Nasennebenhöhlenentzündungen.

Bei älteren Kindern treten bereits schwerwiegendere Symptome auf, wie z. B. eine eingeschränkte Leberfunktion, Leberversteifung und -fibrose, blutiger Schleimhusten oder eine gestörte sexuelle Reifung (verzögerte Pubertät).

Im Laufe des Lebens leiden die Patienten an wiederkehrenden Entzündungen der Atemwege, sowohl der oberen Atemwege als auch der Lunge.

Ein weiteres Symptom der Mukoviszidose ist der Husten, bei dem eitriger Schleim abgehustet wird, der die für Mukoviszidose typischen Bakterien Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia und Haemophilus influenzae enthält.

Bei anhaltender unzureichender Sauerstoffkonzentration im Blut beginnen sich die Blutgefäße in den Fingerspitzen zu öffnen und kompensatorisch zu erweitern. Dieses Symptom wird als Klumpffinger bezeichnet.

Im Laufe der Zeit verschlechtern sich alle Funktionen der betroffenen Organe: Es kommt zu wiederholten Entzündungen der Bauchspeicheldrüse, Diabetes, Gallenkoliken mit Gallensteinen, Leberstörungen, fettigen Blähungen, Vitaminmangel mit Unterernährung.

Patienten im fortpflanzungsfähigen Alter leiden an Unfruchtbarkeit, vor allem Männer. Frauen können zwar schwanger werden, aber die Schwangerschaft ist sowohl für die Mutter als auch für den Fötus kompliziert.

Die Überlebensrate von Mukoviszidose-Patienten hat sich dank moderner Behandlungsmethoden deutlich erhöht. Früher lebten sie höchstens 10-15 Jahre, heute werden die Patienten 45 Jahre und mehr alt.

Die häufigsten Todesursachen sind Atemversagen, Atemwegsinfektionen mit Sepsis oder Blutungen aus Ösophagusvarizen bei Leberzirrhose.